Evaluación de la actividad inhibitoria de una serie de derivados sintéticos del ácido 3-amino-5-nitrobenzoico sobre la actividad catalítica de una toxina fosfolipasa A2 aislada del veneno de la serpiente Bothrops asper - Quesada Murillo, Josué 1996- (2022)
Se desarrolló una ruta sintética para la obtención de seis nuevos derivados de tipo alquilamida partiendo del núcleo de ácido 3,5-dinitrobenzoico; que presentan capacidad inhibitoria sobre la actividad enzimática de la miotoxina fosfolipasa A2 aislada a partir del veneno de la serpiente Bothrops asper. Se validó además el ensayo espectrofotométrico para la determinación de la actividad de esta miotoxina basado en la hidrólisis del sustrato cromogénico ácido-4-nitro-3-octanoíloxi benzoico (NOBA, compuesto 17). Se aplicó una nueva metodología sintética para obtener este sustrato que difiere del procedimiento estándar encontrado en la literatura. Estudios de anclaje molecular sugieren un modo de unión particular entre el núcleo base de la serie desarrollada y los residuos de aminoácidos glicina 30, cisteína 45, histidina 48 y lisina 49/aspartato49 que conforman la maquinaria catalítica conservada en esta familia específica de toxinas. Con base en el estudio in silico realizado a la serie de compuestos desarrollados se concluyó que la afinidad de unión incrementa conforme se aumenta el número de carbonos de la cadena alifática acoplada através de la función amida incorporada al núcleo aromático base, en virtud de una mayor calidad de interacciones hidrofóbicas establecidas hacia lo interno del bolsillo lipofílico que conduce al sitio activo enzimático. Se optimizaron los confórmeros más estables en fase acuosa y en n-octanol de los compuestos 24 y 25 a través de cálculos computacionales de química cuántica, y a partir del estudio de la distribución conformacional termodinámica de Boltzmann en el equilibrio de fases se calculó el coeficiente de partición de estos productos sintetizados. La incorporación de la cadena alifática butilo en el compuesto 25 (logP = 0.54), en contraste con el metilo acoplado en posición α a la función amida en 24 (logP= -3.70), facilita la mayor permeabilidad del producto...