Estudio de acoplamiento molecular sobre la diana beta-secretasa - García S., Manuel A.; Olmedo Agudo, Dionisio Antonio (Panamá : Universidad, 2019)
Palabras claves: BACE1, conformaciones, docking, inhibición, pirimidona, triazapiros Este trabajo de Graduación fue realizado con el objetivo de determinar los mecanismos de interacción de diferentes ligandos con la enzima beta-Secretasa utilizando el modelado molecular asistido por computadora. La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia en los ancianos y personas que haya recibido algún golpe en el área cerebral y se caracteriza por una disminución de la función cognitiva. Esta generalmente progresa lentamente entre unos 10 años aproximadamente y produce síntomas como pérdida de memoria, desorientación y hasta llegar a no reconocerse así mismo. Los tratamientos existen para la enfermedad de Alzheimer, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa, abordan los síntomas de la enfermedad, pero no se dirigen a las causas subyacentes de la enfermedad. La beta-Secretasa es una enzima tipo ácido aspártico endopeptidasa transmembranal, que participa en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer. En esta investigación utilizamos la isoforma BACE1 (Beta-Secretasa) disponible en la base de datos Protein Databases (PDB) y los compuestos (pirimidonas y triazaspiros) que fueron seleccionados mediante una búsqueda exhaustiva en fuentes primarias, como también en base de datos de acceso libre como: PubChem, CHEMBL, Drug Bank, Zinc Databases; bases de datos de Patentes (WIPO, USPTO, EPO, Patent Databases - PIUG Space, Patentscope-WIPO, entre otras. La metodología para la realización de los estudios de acoplamiento molecular se realizó empleando los programas MGLTools 1.5.6. y MOE-2018. Mediante el programa Autodock4 se generaron en las pirimidonas 1800 conformaciones y un total de diez a doce Clúster por cada compuesto, que demostraron una diferencia de energía entre 10 a 50 Kcal/mol. Se eligieron aquellos compuestos cuyos confórmeros demostraron dos o más interacciones con los residuos de aminoácidos del sitio activo de la enzima Beta-Secretasa (BACE1). Con el programa Autodock4 se generaron en los triazapiros 500 conformaciones y un total de diez a doce Clúster por cada compuesto, que mostraron una variación de energía entre 10 a 50 Kcal/mol. Se seleccionaron aquellas conformaciones con los valores más bajos de Energía de Atadura y Eficiencia de ligando, además que presentaron dos o más interacciones con algunos de los residuos de aminoácidos del sitio activo en la enzima Beta-Secretasa (BACE1). Mediante el programa MOE v01012018, se generaron en las pirimidonas 195 conformaciones para los 37 compuestos, que demostraron una diferencia de energía (Score) entre -6.40 a -6.20 Kcal/mol y con un valor de RMSD menor que 2.5. Se eligieron aquellos compuestos cuyos confórmeros demostraron dos o más interacciones con los residuos de aminoácidos del sitio activo de la enzima Beta-Secretasa (BACE1). Con el programa MOE vOl 012018 se generaron en los triazapiros 290 conformaciones para los 10 compuestos, que mostraron una variación de energía (Score) entre -7.54 a -7.37 Kcal/mol y con un valor de RMSD menor que 2.5. Se seleccionaron aquellos compuestos cuyos confórmeros demostraron dos o más interacciones con los residuos de aminoácidos del sitio activo de la enzima Beta-Secretasa (BACE1). En el estudio de acoplamiento molecular se obtuvieron seis compuestos con alto grado de unión a la isoforma BACE1, mostrando interacciones el grupo carbonilo de sus nitrógenos; también se observó atadura. Además, los grupos CH2 y N de la piperidina contribuyen a la estabilización de estos ligandos en el sitio de unión de la Beta-Secretasa. Los residuos de aminoácidos que más frecuente se ligan son: Trp76, Gly34, Arg128 y Asp228; que pertenecen al primer farmacóforo propuesto de estos análisis. El otro sitio de interacción está constituido por Ser229, Gly 13, Gly 11 y Ala335. Mediante la técnica Docking se observó que en el sistema Autodock y MOE los Triazapiros tienen mayor afinidad en el sitio activo del receptor (BACE1) que las pirimidonas, ya que las moléculas se observan con el solvente cocristalización. La técnica de acoplamiento molecular hemos notado que los Triazapiros tienen una gran afinidad en el sitio activo del receptor (BACE1). En este trabajo se propone dos hipótesis de sitio farmacofórico donde interaccionan los trizaspiros en la proteína 3msj (BACE1).
"Trabajo de graduación para optar al grado de Licenciado en Farmacia". -- Página de título.
Keywords: INHIBIDORES ENZIMATICOS -- INVESTIGACIONES; ESTRUCTURA MOLECULAR -- PROCESAMIENTO DE DATOS; LIGANDOS (BIOQUIMICA) -- METODOS DE SIMULACION; PROTEINA BETA AMILOIDE -- EVALUACION; PRECURSORES DE PROTEINAS; INHIBIDORES DE PROTEASA; ENFERMEDAD DE ALZHEIMER -- TRATAMIENTO; FARMACOGNOSIA; FARMACIA -- TESIS Y DISERTACIONES ACADEMICAS